益生菌或可改写动脉粥样硬化的命运

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，血管内壁会慢慢堆积脂肪和杂质，形成斑块让血管变厚变硬。随着斑块逐渐增大，可能导致血管通道变窄甚至完全堵塞，是引发心梗、脑梗等严重健康问题的主要原因之一。

传统观点认为，血脂异常、高血压、糖尿病等是动脉粥样硬化的主要危险因素，但这些传统因素并不能完全解释所有病例的病因，最近，科学家们发现肠道里的“隐形帮凶”也在暗中使坏。

肠道里住着数以万亿计的微生物，它们产生的代谢物对血管健康影响巨大。越来越多的证据支持肠道菌群在动脉粥样硬化的进展和预防中的作用。动脉粥样硬化患者的肠道菌群组成与健康人明显不同，这种差异可以预测动脉粥样硬化的风险。

肠道细菌产生的代谢物，比如氧化三甲胺（TMAO）和短链脂肪酸（SCFA）丙酸，分别与动脉粥样硬化的严重程度和保护作用有关。氧化三甲胺像是“血管腐蚀剂”，它会加速斑块形成；而短链脂肪酸则像是“血管清洁工”，可以保护血管功能。肠道菌群形成的有毒代谢物也是动脉粥样硬化严重程度的有力预测因子之一。

动脉粥样硬化与肠道菌群代谢物

颈动脉斑块负荷与心血管风险密切相关。基于对患者颈动脉总斑块面积和传统危险因素的评估，临床可识别出三种动脉粥样硬化表型：

• 可解释型动脉粥样硬化：其斑块负荷可完全由传统危险因素（如高血压、血脂异常等）解释；

• 原因不明型动脉粥样硬化：在传统危险因素负荷较低的情况下出现异常严重的动脉粥样硬化病变；

• 受保护型个体：尽管传统危险因素水平较高，但颈动脉斑块极少或无斑块形成。

  
  

一项研究检测了血浆中通常在肾衰竭患者体内积累的肠道微生物代谢产物——肠源性尿毒症毒素（GDUT）。研究发现，尽管受保护型个体与原因不明型动脉粥样硬化患者在肾功能和膳食GDUT营养前体的摄入量方面没有显著差异，但其血浆代谢物水平呈现明显差异：受保护型个体血浆中氧化三甲胺、硫酸对甲酰、葡糖甘酸对甲酚和苯乙酰谷氨酰胺水平明显更低，而它们在原因不明型动脉粥样硬化患者血浆中水平显著更高。

值得注意的是，在排除糖尿病、性别和收缩压的影响后，氧化三甲胺和硫酸对甲酰仍是颈动脉总斑块面积的显著预测因子，且预测效力强于糖尿病、性别和收缩压等传统风险因素。因此，肠道菌群代谢物可能通过独立于传统危险因素的机制，直接推动动脉粥样硬化的进展。

在动脉粥样硬化中，有一种肠道代谢物特别引人注目，那就是氧化三甲胺。咱们平时饮食中的磷脂酰胆碱和肉毒碱进入肠道后，会被肠道细菌转化为三甲胺，然后在肝脏中被氧化为氧化三甲胺。

在接受冠状动脉造影的患者中，如果血液中的氧化三甲胺水平处于前四分之一，那他们患心肌梗死、中风或血管性死亡的风险，会比其他人高出2.5倍。氧化三甲胺的有害影响包括血栓形成，加速肾功能下降，增加死亡率。即使肾功能仅出现中度损害，氧化三甲胺和其它肠道代谢物的水平也会升高。因此，氧化三甲胺水平升高在一定程度上解释了肾功能受损患者发生动脉粥样硬化风险升高的原因。

事实上，现在降低氧化三甲胺的饮食和药物治疗方法已经发展起来了，例如，咱们把平时吃的红肉换成白肉，或者直接改吃素食或纯素饮食，可在一个月的时间里显著降低血浆氧化三甲胺水平。

此外，目前正在开发两种抑制剂：一种是针对胆碱三甲胺裂解酶的，这是一种参与从磷脂酰胆碱和肉碱等营养物质中产生三甲胺的细菌酶，而另一种是抑制黄素单加氧酶3的，这是一种将三甲胺转化为氧化三甲胺的肝脏酶。因为氧化三甲胺的产生离不开肠道微生物的参与，所以通过益生菌调节肠道菌群以降低其血浆浓度，正成为研究热点。

众所周知，动脉粥样硬化患者的肠道菌群组成与健康人群存在显著差异。通常，这些患者的肠道中肠杆菌科和链球菌属物种的丰度显著升高，这些细菌与炎症反应和代谢紊乱相关。然而，健康人群中肠道中罗斯氏菌属和真杆菌属等产短链脂肪酸的有益菌占优势，这些菌群通过抗炎和维持肠道屏障功能发挥保护作用。

更有意思的是，动脉粥样硬化斑块中也存在来自肠道细菌的成分，比如来自韦荣球菌属和链球菌属的细菌DNA片段，肠道菌群可能通过血液循环直接参与动脉粥样硬化斑块的形成。

另外，动脉粥样硬化患者与健康人群不仅在肠道菌群组成方面存在差异，而且在其功能和代谢能力方面也存在差异。那些对心血管健康至关重要的分子，比如氧化三甲胺、牛磺酸和鞘脂的代谢和转运尤其如此。

最终，这些微生物和功能改变可能通过各种机制促进动脉粥样硬化的发生和进展。益生菌可以增加某些有益微生物的相对丰度，使肠道菌群组成更接近于健康人群，所以在动脉粥样硬化的治疗中具有极大的潜力。

乳酸杆菌和双歧杆菌是益生菌中的常客，也是开发新型微生物疗法的首选研究对象，包括动脉粥样硬化。

比如，口服嗜酸乳杆菌可以降低肠道内二甲胺的水平，这是产生三甲胺的关键中间体，其减少可直接削弱氧化三甲胺的合成基础。也有证据表明，一些乳酸菌可以直接减轻氧化三甲胺的有害影响。

在小鼠中，口服补充植物乳杆菌CGMCC 8198可以通过减少氧化三甲胺引起的炎症和氧化应激来减缓动脉粥样硬化的进展。鼠李糖乳杆菌GG在人类和动物模型中也都表现出显著的降低氧化三甲胺的效果。有趣的是，鼠李糖乳杆菌的作用可能会超出肠道。鼠李糖乳杆菌GG的DNA在动脉粥样硬化斑块中富集，且在稳定斑块中的含量显著高于易损斑块。

此外，产气肠杆菌ZDY01可以通过降低盲肠三甲胺水平和促进胆固醇逆向转运来减轻胆碱诱导的小鼠动脉粥样硬化。因此，益生菌可以通过减少氧化三甲胺的负担，在动脉粥样硬化的预防和治疗中展现出极大的潜力。

在动脉粥样硬化和慢性肾病相关研究里，硫酸对甲酚和硫酸吲哚酚这两种肠源性尿毒症毒素也是重点角色。硫酸对甲酚对颈动脉总斑块面积的预测价值比氧化三甲胺更高。硫酸对甲酚和硫酸吲哚酚等其它肠源性尿毒症毒素也与动脉粥样硬化进展密切相关。

这些毒素通过激活血管内皮细胞炎症通路、促进氧化应激和泡沫细胞形成，直接参与动脉粥样硬化斑块的形成。硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚分别由肠道菌群通过色氨酸和酪氨酸发酵产生。在慢性肾病患者中，因肾脏排泄能力下降，此类毒素易在体内蓄积。

它们也与心血管疾病和死亡率密切相关，在动脉粥样硬化患者中，血浆中的这些毒素水平也升高了，而且无法用肾功能损伤或饮食中色氨酸/酪氨酸的摄入来解释。因此，动脉粥样硬化患者的肠道菌群产生这些毒素的能力很强，使他们面临这些毒素有害影响的风险。此外，目前可用的清除这些毒素的策略非常有限，且大多数策略效果不彻底。

迄今为止，双歧杆菌在防止硫酸对甲酚及其前体对甲酚的积累方面展现出显著的潜力。两项独立研究表明，连续三个月补充含有至少一种长双歧杆菌菌株的益生菌制剂，可显著降低血浆对甲酚水平。另一项使用由婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌组成的复合益生菌制剂的研究发现，口服补充这些益生菌可以减少粪便和血清对甲酚水平。在一项安慰剂对照试验中，含有双歧杆菌的合生元制剂也显示出显著减少硫酸对甲酚水平的潜力。因此，使用益生菌作为降低肠源性内毒素毒症的治疗方法具有很大的潜力。

但是，也有少数研究报道益生菌未能降低对甲酚或硫酸对甲酚的水平。然而，值得注意的是，那些没有观察到肠源性尿毒症毒素减少的试验使用的是多菌株益生菌，而不是单一细菌。以不同的组合方式输送益生菌可能改变它们的活性，并可能阻碍它们的有益功能。为了印证这一点，研究人员给肾切除大鼠模型口服5种不同组合的益生菌，结果显示尽管组合相似，但只有两种组合能够降低血尿素氮和血清肌酐水平。虽然在某些情况下使用多菌株益生菌肯定有优点，但不同菌株可能相互拮抗，应注意确保与其它菌株一起使用时保持有益特性。

就单一菌株而言，短双歧杆菌和长双歧杆菌都能减轻毒素负担，增加短链脂肪酸的产生，这两方面的作用对动脉粥样硬化患者都是有益的。已有研究表明，这两种双歧杆菌都可以直接从细菌培养基和结肠环境中清除对甲酚。综合这些研究，口服补充短双歧杆菌或长双歧杆菌可能有助于保护我们免受动脉粥样硬化相关的肠道微生物代谢物的有害影响。这些研究也提醒我们选择正确菌株的重要性。

益生菌治疗动脉粥样硬化的传统风险因素

维持良好控制的胆固醇平衡对于减缓动脉粥样硬化进展至关重要。遗憾的是，针对抗动脉粥样硬化药物的诸多研究结果却不尽如人意。另外，多项研究表明益生菌对脂质代谢具有积极影响，提示其在动脉粥样硬化患者中可能具有应用潜力。

益生菌可以帮助维持健康的胆固醇水平。一些乳酸菌菌株在体内表现出强大的降胆固醇作用，可以显著降低血浆总胆固醇水平，同时还能减轻饮食引起的体重增加。

首先，益生菌可以干扰肠道对胆固醇的吸收；其次，益生菌可以直接同化吸收胆固醇；第三，益生菌可以通过调节胆固醇合成和转运过程中的一些关键酶的表达，从而减少胆固醇的生物合成；第四，益生菌通过胆汁酸代谢，调节胆固醇水平。胆汁酸是由胆固醇在肝脏中合成并储存在胆囊中，然后释放到小肠，帮助溶解食物中的脂肪。大部分胆汁酸会被重新吸收返回肝脏，完成肠肝循环。益生菌的胆盐水解酶活性能够水解胆盐，干扰其通过肠肝循环再吸收，使胆汁酸通过粪便排出体外，从而补偿性上调胆固醇向胆汁酸的转化，降低胆固醇水平。

炎症反应的调控是决定动脉粥样硬化进展和稳定性的关键因素。在这一复杂的病理过程中，细胞因子，特别是肿瘤坏死因子（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6），在动脉粥样硬化的发生发展中发挥重要作用。在动脉粥样硬化早期阶段，这些细胞因子如同催化剂一般，刺激内皮细胞活化，促进黏附分子的合成，导致免疫细胞迁移。随着动脉粥样硬化进展到晚期阶段，促炎细胞因子的存在则表现为斑块破裂和血栓形成。因此，营造抗炎环境为动脉粥样硬化的治疗带来了希望，一些令人信服的临床试验也证实了这一点。

动脉粥样硬化斑块内TNF-α的产生及其在血液中水平的升高，与动脉粥样硬化的进展密切相关。最近的研究强调了一系列益生菌，如黏膜乳杆菌NK41、长双歧杆菌NK46、短双歧杆菌DSM 16604和DSM 24706，可以在体内降低TNF-α水平。虽然这一观察结果背后的机制尚不清楚，但益生菌对炎症介质释放的微妙影响似乎与胃肠道内miRNA表达的改变有关。例如，某些植物乳杆菌可通过调节miRNA-450a的表达，在三周内降低TNF-α mRNA的表达水平。

此外，IL-6水平升高也被认为是动脉粥样硬化风险和疾病进展的生物标志物。已有证据表明，某些益生菌可以减少这类炎症细胞因子的水平。例如，一项针对结肠癌患者的研究发现，术后给予包含多种乳杆菌和双歧杆菌的益生菌混合制剂四周后，可显著降低外周血中促炎细胞因子TNF-α、IL-6和IL-22的水平。这些发现和其它来自动物研究的发现颇具前景，但仍需开展随机双盲人体试验，以验证益生菌对动脉粥样硬化患者的抗炎潜力。

C反应蛋白（CRP）是另一种由细胞因子（如IL-6、IL-1β和TNF-α）诱导产生的炎症标志物，它与血管内皮细胞损伤、血栓形成以及最终的动脉粥样硬化进展密切相关。在动脉粥样硬化的早期病变中即可检测到C反应蛋白，且随着动脉粥样硬化进展至晚期阶段，其水平也会升高。迄今为止，一些关于益生菌对C反应蛋白水平影响的研究已取得了积极成果。例如，一项为期8周的研究表明，服用含有嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和两歧双歧杆菌的益生菌胶囊可显著降低C反应蛋白水平。另一项研究则针对多囊卵巢综合征女性患者，给予其含有四种菌株的益生菌胶囊并辅以维生素D，持续12周后，患者的C反应蛋白水平有所降低。

血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化发生/进展早期阶段的关键事件，是由氧化应激和炎症引起的血管稳态破坏引起的。益生菌可以减少氧化应激，抑制血管炎症，增加一氧化氮的产生，这些都可以独立延缓动脉粥样硬化的进展。

氧化应激通过损害血管内皮、引发炎症反应和氧化低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），从而促进内皮功能障碍和动脉粥样硬化的进展。恢复内皮结构可能改善动脉粥样硬化的预后，而益生菌在这一领域显示出一定潜力。

例如，动物研究表明，开菲尔酸奶可增强内皮功能和修复血管结构。此外，特定益生菌菌株如乳酸乳球菌MG5125、两歧双歧杆菌MG731和动物双歧杆菌MG741，可通过提升总抗氧化能力及缓解氧化应激展现出抗氧化特性。在大鼠实验中，植物乳杆菌NJAU-01和发酵乳杆菌DR9则表现出降低脂质氧化水平并增强抗氧化酶活性的能力。

一氧化氮的产生减少和敏感性降低也会破坏血管平衡。利用益生菌来增强一氧化氮的产生和利用度，可能成为对抗动脉粥样硬化的新策略。例如，棒状乳杆菌CECT5711已被证实可抑制肥胖小鼠体内的某些炎症标志物，并通过提升一氧化氮水平来改善内皮功能。同样，干酪乳杆菌也能促进某些人类细胞中一氧化氮的产生。

此外，发酵乳杆菌CECT5716可以通过减少血管中的氧化应激和炎症反应，来对抗某些药物诱导的内皮功能障碍。这些发现表明益生菌可能通过靶向和抑制与氧化应激相关的信号通路，来帮助缓解血管病变。

一些临床研究也报告了某些益生菌可以改善内皮功能障碍。在一项涉及81名参与者的为期12周的试验中，一种包含乳杆菌、双歧杆菌和乳球菌的益生菌制剂，可降低收缩压、炎症标志物和内皮功能障碍相关的参数。然而，并不是所有的益生菌都表现出这些临床益处。例如，干酪乳杆菌代田株未能显著改善代谢综合征患者的低度炎症或内皮功能障碍没有显著改善。这些研究强调需要进一步研究动脉粥样硬化患者和更大的样本量，以更好地了解益生菌对内皮功能的影响。

动脉粥样硬化作为一种慢性炎症性疾病，是心梗、脑梗等严重健康问题的主要诱因之一。传统上认为血脂异常、高血压、糖尿病等是主要危险因素，但肠道菌群及其代谢物在其中的作用正逐渐被揭示。

肠道菌群与动脉粥样硬化关系密切。患者的肠道菌群组成与健康人差异显著，这种差异可预测发病风险。肠道细菌产生的氧化三甲胺、硫酸对甲酚和硫酸吲哚酚等代谢物，会加速斑块形成，而短链脂肪酸则对血管有保护作用。

益生菌有望成为对抗动脉粥样硬化的有效手段。一方面，它能减少与动脉粥样硬化相关的肠道微生物代谢产物，另一方面，益生菌在改善动脉粥样硬化传统危险因素上也颇具潜力，它可以调节胆固醇稳态、降低炎症水平和改善血管内皮功能。

然而，目前关于益生菌治疗动脉粥样硬化的研究，多基于动物模型，临床试验质量有限且结果存在矛盾，使得菌株推荐困难。未来，需鉴定具有特定抗动脉粥样硬化代谢功能的新菌株，并在合适人群中开展长期研究，以明确其对症状、生活质量及临床参数的影响。未来或许可为每个人定制专属的血管养护益生菌方案，让肠道菌群成为预防心脑血管疾病的新防线。