当前位置: 网站首页 >> 研究资讯 >>

肠道菌群产生丙酸咪唑促进II型糖尿病

时间:2018-12-06 17:17来源:公众号 微生命 作者:bio149发布 浏览次数:
    1.II型糖尿病(T2D)患者血液中有较高含量的丙酸咪唑。

    2.丙酸咪唑来源于T2D患者体内肠道菌群代谢组氨酸形成的产物。

    3.丙酸咪唑通过激活p38γ/p62/mTORC1通路影响IRS,导致胰岛素信号受损。

    背景

    肠道菌群结构和功能的改变与糖尿病等多种慢性疾病有关,微生物的代谢产物生成是其中的重要一环,已知的这类代谢产物包括:改善代谢的短链脂肪酸,与动脉粥样硬化等心血管疾病相关的三甲胺N-氧化物(TMAO),与尿毒症有关的支链氨基酸(BCAAs),谷氨酸等氨基酸衍生代谢物。在该项研究中,来自瑞典的研究人员发现,肠道菌群代谢组氨酸形成的丙酸咪唑会破坏细胞响应胰岛素的能力,并描述了这一破坏作用的潜在信号传导途径。

    研究结果

    一、丙酸咪唑与T2D的相关性

    首先,研究人员在少量的临床血浆样本中检测T2D患者代谢物与正常对照样本的差别。结果发现,有四种氨基酸代谢物:多巴胺硫酸盐、谷氨酸盐、丙酸咪唑和N-乙酰基腐胺比对照组显著增高。为了确定哪些可能是来源于肠道菌群的代谢,它们同时对普通小鼠和无菌小鼠进行血浆代谢检测,并进行比较。结果发现,只有丙酸咪唑在两组小鼠中存在差异,由此大致确定丙酸咪唑的产生与肠道菌群有关,并将其作为后续研究的靶点。

    此后,研究人员分析了由649人组成的队列,其中包含53名T2D患者,检测他们的丙酸咪唑含量,证实T2D患者门静脉血和外周血中丙酸咪唑的浓度较高; 相比之下,丙酸咪唑前体——尿刊酸,在T2D患者与正常人群之间没有差异。(Fig1)

Fig1. 上图:组氨酸在体内的代谢途径;下图:丙酸咪唑在T2D患者血液中含量比正常人高,尿刊酸是丙酸咪唑的前体物质,在各组中没有差异。

    二、T2D患者血浆高水平的丙酸咪唑源于患者特异性的肠道菌群特征

    基于已有推论:丙酸咪唑是与肠道菌群有关的代谢物,研究人员猜测,T2D患者之所以比正常人血浆中的丙酸咪唑含量更高,可能是由他们的肠道菌群引起。

    接下来,研究人员首先在体外模拟的肠道环境下,用组氨酸分别与T2D患者粪便样本、对照组粪便样本共培养,并监测丙酸咪唑的产生情况。结果发现,丙酸咪唑在来自对照组的粪便菌群中几乎没有生成,而在患者的粪便菌群培养过程中持续产生(Fig2A)。这一结果表明,T2D相关的肠道菌群促成了从尿刊酸到丙酸咪唑的生成路径。

    为了进一步鉴定是哪些细菌将尿刊酸代谢成了丙酸咪唑,研究人员大规模的筛选了肠道菌群基因组中的尿刊酸还原酶(UrdAs)的基因并对其序列进行了分析,他们发现UrdAs酶的FAD结合结构中存在一个关键的活性位点,大多数UrdAs同源物上该位点为“H”,但存在少部分同源物该位点为“Y“”或“M”。体外单菌培养实验证实,具有“Y” - 或“M”- UrdA同源物的细菌才能代谢尿刊酸,产生丙酸咪唑(Fig2D)。之后作者对T2D患者和健康受试者的宏基因组数据集进行分析,鉴定出42种能代谢生成丙酸咪唑的菌株,其中28种(67%)在T2D患者中丰度更高(图2E)。这些结果支持原来的假设:丙酸咪唑的产生与T2D发病机制有关。
Fig2. 肠道菌群生成丙酸咪唑

    三、丙酸咪唑损害胰岛素信号的分子机制

    为了探究丙酸咪唑在糖尿病中的具体作用,研究人员进行了一系列动物实验和分子细胞实验。首先将丙酸咪唑注入无菌小鼠体内,诱导出了葡萄糖耐量受损的表型;细胞实验则给出了一条清晰的分子作用途径:丙酸咪唑促进p38γ活性→p62磷酸化→mTORC1活化→S6K1磷酸化→IRS丝氨酸磷酸化增强→酪氨酸磷酸化降低→PI3K/Akt活化降低(Fig3)。IRS是胰岛素受体的底物,在整个胰岛上广泛分布,通过PI3K/Akt通路刺激胰岛素释放。所以丙酸咪唑诱导出的这条分子信号途径抑制了IRS对胰岛素的调控作用。
  
    最后,研究人员在临床样本中对以上分子机制的研究结果进行了验证。T2D患者肝脏中p62和S6K1的磷酸化水平高于对照,相关分析也表明:(1)血浆HbA1c与p62和S6K1的磷酸化正相关,与肝脏IRS2呈负相关; (2)p62与S6K1磷酸化呈正相关; (3)门静脉血中丙酸咪唑水平与p62和S6K1磷酸化正相关。这些数据与丙酸咪唑通过p62和mTORC1途径损害胰岛素信号传导的结论一致。
Figure 3. 丙酸咪唑诱导胰岛素信号受损的分子机制

    结论

    文章确定丙酸咪唑是一种由肠道菌群产生的组氨酸衍生代谢物,并且鉴定了可以产生丙酸咪唑的菌株,以及丙酸咪唑损害葡萄糖耐受能力的分子机制。从文章对UrdAs基因序列的分析也可以看到,对肠道菌群菌株进行基因多态性位点和高分辨率的分析有助于更高效地发掘更多的分子靶点。




 
   免责声明:本文仅代表作者个人观点,与中国益生菌网无关。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本站证实,对本文以及其中全部或者部分内容、文字的真实性、完整性、及时性本站不作任何保证或承诺,请读者仅作参考,并请自行核实相关内容。
 
   版权声明
   本网所有转载文章、链接及图片系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
------分隔线----------------------------
Copyright © 2006-2018,Bio149.cn Inc. All Rights Reserved 中国益生菌网 版权所有
服务热线:0471-4307205   蒙ICP备14001152号-1